生物制藥工藝用水的管道設計

　　趙守仁（哈藥集團制藥總廠，黑龍江哈爾濱150000）響藥品質量。制藥工藝用水的管道嚴重影響著制藥工藝的質量。本文對制藥工藝用水的管道設計進行綜述。

　　純化水和注射用水是生物制藥行業生產中極為重要的一種原料，其質量嚴重影響藥品質量。純化水為原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。注射用水（WaterforInection）：是以純化水作為原水，經特殊設計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經膜過濾制備而得的水。純化水用水系統一般由純化水貯罐、0.22m呼吸過濾器、在線紫外線殺菌裝置、臭發生器等組成。注射用水制水、用水系統一般由原水、多效蒸餾水機、注射用水貯罐、注射用水循環送水泵、0.2um精濾器、注射用水循環分配管路等組成。本文對制藥工藝用水的管道設計進行綜述。

　　中國藥典（2010年版）規定注射用水來源為純化水經蒸餾所得的水；性狀為無色澄明液體，無臭、無味；pH在5.0-7.0范圍內；氨小于0.00002%；亞硝酸鹽小于0.000002%；不發揮物小于0.1mg/l；硝酸鹽小于0.000006%；重金屬小于0.00001%總有機碳小于0.5mg/l；電導率小于1.1xS/cm（20°C）；細菌內毒素小于0.25E.U./ml；微生物限度小于10CFU/100ml；注射用水中國藥典（2010年版規定其來源為為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑；歐洲藥典（第六版規定其來源為由符合法定標準的飲用水經蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得；美國藥典（USP32）規定其來源為為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。中國藥典（2010年版）對注射用水的性狀、酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二化碳、易化物、不揮發物、重金屬、總有機碳等均有要求。

　　2工藝用水管道的流速隨著各使用點用水量的增加如果輸送管路為同一管徑管路末端的流量就會減小，流速也會減小，很有可能會低于*低設計流速，所以管道流速匹配設計常常把輸配管路管徑設計為兩個數值，輸配系統的回水管路設計為較小管徑。從流體力學來說流體在管道內流動可分為三種流動狀態，一種是流體質點的運動軌跡成軸向有條不紊運動，流體處于這樣的流動狀態下其雷諾數（Re）小于2300（層流），一種是流體的雷諾數（Re）處于23004000時其流動狀態為過渡狀態，也稱之為不穩定狀態（介于這兩種之間），另種是流體質點的運動軌跡不僅有軸向流動，同時又有徑向流動，流體處于這樣的流動狀態下其雷諾數（Re）大于4000（湍流）。當雷諾數超過10000流體中的質點才不至于停留在管壁上。工藝用只有水輸配管路管徑的雷諾數大于10000時處于穩定狀態的湍流中的微生物不易滯留在輸配管路的管壁上生長從而形成生物膜。ISPE指南中指出防止營養物聚集和細菌黏附在管壁所需流速要超過3ft/s或雷諾數大于湍流值。當在生產中大量用水期問，保證管道中流速大于3ft/s或更高的流速是很容易的，但是在停產期間或用水量很小的運行情況下輸送管路的流速可能達不到3ft/s，所以在全球許多大的制藥公司普遍采用輸配管路的管徑雷諾數達到20000以上的設計。

　　3工藝用水輸配系統的定期滅菌整個工藝用水輸配系統運行了一定的周期之后需要整個輸配系統管路的定期滅菌消毒降低其微生物水平。輸配系統定期的消毒滅菌主要分為熱消毒和化學消毒兩類。熱消毒是80°C的巴氏消毒或者是直接將純蒸汽通人輸配管路中進行滅菌（注射用水的輸配管路滅菌方法），化學消毒有臭、雙水消毒等等。巴氏滅菌法（pasteurization），亦稱低溫消毒法，冷殺菌法，是一種利用較低的溫度既可殺死病菌又能保持物品中營養物質風味不變的消毒法。熱消毒與化學消毒相比具備更多優點，在熱消毒過程中有在線的溫度可控，消毒后無需進行消毒介質殘留量的檢測，穿透力強于化學消毒劑。

　　部分純化水還配有在線紫外線殺菌裝置，并有臭發生器，定期對系統消毒。大多數工藝用水輸配系統采用純蒸汽消毒滅菌（一般是將121°C純蒸汽通入管路中，保壓半個小時或巴氏消毒（8 4GMP對制藥用水制備裝置的要求系統設計應*大限度地減少微生物生長的可能。避免對純化水的意外的污染。保安過濾器之后應無系統死點，符合3D要求。為了控制純化水產品的質量，必須控制每個設備單元水質，保證不合格水不進入下一設備單元。衛生泵材質SUS316L，耐溫100°C，內壁拋光Ra<0.5xm，帶下排口，密封。結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便，表面處理，以耐腐蝕，防止生銹。為便于拆裝、更換、清洗零件，執行機構的設計盡量采用的標準化、通用化、系統化零部件。制備純化水設備應采用低碳不銹鋼或其他經驗證不污染水質的材料。注射用水接觸的材料應選用316L不銹鋼。反滲透元件采用SUS304不銹鋼膜殼，內表面RaS0.8xm.材質應無毒、耐腐蝕、易清洗消毒。純化水儲存周期不宜大于24小時，保護其通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。每一步應設置必要的取樣點及取樣閥。應采用不會形成滯水污染的顯示液面、溫度壓力等參數的傳感器。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。管路采用循環布置，回水流入貯存罐，回水應裝用壓力調節閥和流量顯示器。使用點裝閥門處的死角長度不應大于支管內徑的3倍。整個系統設置必要的取樣閥，取樣閥應避免死角，耐受滅菌操作。

　　水源中如果細菌較多，需采用消毒設備如加氯、臭或紫外滅菌。水源中有機物含量較高，需采用除去有機物裝置如凝聚或活性炭吸附裝置。如果水源中硬度高，需采用樹脂進行軟化。如果水源中二化碳含量高時，采用脫氣裝置進行脫氣。如果水源中懸浮物含量較高時，必須采用初濾裝置。如果水源中氯離子較高，通常采用亞硫酸氫鈉進行化一還原處理。

　　原料藥的檢查指南、歐盟GMP的附錄15，驗證和確認、壓力容器和特種設備中國國家制造標準、中國制藥裝備協會所頒布的制藥工程設備標準、中國安全環保法規、ISO14001、OSAHS18001、中國藥典2010版。